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  • 江苏星星干燥|浅谈口服固体制剂不同产品共线生产的风险控制

    浏览次数:76512/16/2015  

    随着新版GMP的实施,无论是药监部门还是生产企业越来越关注产品安全质量问题,而作为药品生产企业面临前期厂房设计和市场销售供货不稳定的局限,目前国内大部分固体制剂生产线均存在共线生产的情况,因此,如何最 大限度地降低污染、交叉污染、差错发生的概率也变得尤为关键

    共线生产,系指在药品生产中,有多个产品共用的厂房、设施、设备等的情况;产品共线生产需评估交叉污染等相关风险,并确定和实施控制交叉污染的措施使交叉污染风险控制在可接受范围内。

    一、共线生产存在的风险点:

    目前共线生产存在的主要风险点有多产品共线的危害主要包括交叉污染、混淆、人为差错。其中交叉污染包括上一产品的成分残留至下一产品中直接产生危害、与下一产品的物质产生反应或残留物分解进入下一产品产生危害;混淆包括物料混淆、产品混淆;人为差错主要指共线生产工艺不一致、物料用错。

    药品生产企业应按照GMP要求建立有效、可操作的共线生产管理制度,由指定部门或人员牵头进行产品共线评估,经可行性评估确定可以共线生产的,应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单,并明确所采取防止交叉污染的措施,如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等等。共线生产的关键是如何控制交叉污染问题,主要指粉尘、活性成分残留,而粉尘的控制是口服固体制剂产品共线生产管理的关键,尤其是同一时间生产多个产品时。

    二、控制措施:

    1、粉尘的来源及控制:

    粉尘主要来源于固体制剂车间粉碎、过筛、称量、混合、充填、压片等生产操作工序,因此对车间的硬件、软件、人员进行严格控制。

    粉尘的控制措施方面,可从以下几个方面考虑:

    ①厂房结构:功能区域划分清晰,可采用模块化设计,各功能区域的人流、物流系统应具有防止粉尘外溢影响其它区域的可靠措施。共线生产使用的车间工艺布局在设计时需设置有足够的储存区域和空间,并设有备料间,以有效避免污染、交叉污染、差错。

    ②空气净化系统:按功能区域合理设置空调系统,各区域间应设置隔离粉尘的措施,减少各系统间的影响;产尘量大的区域空气应直排;

    ③生产设备:尽可能的使用密闭的生产设备,使用敞口设备时,必须采用相应的保护措施,如:局部排风系统、除尘系统、层流保护等;

    ④人流、物流:要分别设置,并有有效防止粉尘通过人流影响其它区域的措施,如设置气锁间,青霉素产品设置相对负压,确保致敏源外泄污染。

    2、产品活性成分残留的控制:清洁方式需经有效的清洁方法及效果验证,对共线生产中共用厂房、设备及物品清洁方法进行验证,需确定共线生产中所有产品的残留限度,通过溶解性、限度充分评估出最难清洁产品,并最终确认达到要求。

    3、现场管理:

    ①人员:人员的关键是意识和整体素质的提高和培养。人员必须经过严格的培训和考核,考核合格后方可上岗,并定期对各岗位操作人员进行相关文件(包括洁净区卫生、清洁消毒管理规程,岗位职责、设备清洗与消毒操作规程等)培训和考核,提高人员质量意识。生产期间不同工序之间人员不得互相流动、串岗。生产管理人员及QA人员在现场管理、控制时,如需进出生产不同品种的功能间,需更换洁净服及手套。

    ②设备设施:正确理解认识、使用和维护,减少设备运行中粉尘产生。对共线生产中各品种专用物品和共用物品进行标记,避免物品混淆。各品种之间相互转换时,需对生产产品所有专用物品进行彻底清理并撤出生产现场妥善管理。设备清洁必须按已经过清洁验证的方法进行清洁,以防止交叉污染的发生。

    不得在同一生产操作间同时进行不同品种、不同规格、不同批次产品的生产。

    物料管理:物料的输送、转运尽量做到密闭,如采用密封管道、真空吸料等措施。更换品种时,应将与本品种生产无关的上一品种剩余的物料进行退库或暂存到库房,不得在工作现场存留防止造成混淆。生产区和贮存区的空间和面积大小,应以确保设备、物料、中间产品、待包装产品和成品有序地定位、存放为度。物料管理严格执行物料领取登记及批号管理制度,防止造成混淆风险的发生。

    文件管理:文件、记录应真实、及时、完整。生产前,将与该批产品生产相关的所有文件及辅助记录放在指定位置。 生产结束后,按规定对生产记录和文件进行整理。生产现场不得出现本批次产品之外的其他文件、记录。

    环境控制:更换品种时,生产车间应按经验证的清洁方法对环境进行彻底清洁,防止交叉污染。

    三、结论

    在共线生产车间,应以交叉污染为着力点,对共线生产全过程中所有可能出现的污染和交叉污染风险进行评估,确定风险等级为低风险、中等风险、高风险。对于低风险,采取加强生产过程控制的手段,确保产品质量,降低风险向中等、高风险的转化,提高可识别性,将风险控制在可接受水平。对于高风险和中等风险,确定重 点控制的目标,制定纠正和预防措施,降低风险,以将风险控制在可接受水平。

    只有通过以上人、机、料、法、环各方面的控制,才能降低共线生产的风险,在共线生产车间中,各生产车间应合理安排生产计划,确保生产的各工序顺利完成、保证产品质量。风险永远存在,但是只要符合GMP要求,达到硬件与软件的无缝对接,将风险控制在可接受水平的前提下,共线生产是可以实现的,交叉污染是可控的。


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